Residuos de medicamentos veterinarios en alimentos de origen animal

El uso de fármacos veterinarios y agroquímicos en la producción agropecuaria hace que los consumidores de alimentos de origen animal estén potencialmente expuestos a consumir residuos de sustancias que pueden tener cierto grado de toxicidad. La posibilidad de intoxicaciones agudas por los residuos de estas sustancias está descartada, sin embargo se desconocen los efectos que pueden llegar a producir el consumo cotidiano de residuos de dichas sustancias.

 

¿A qué se llama residuos en un alimento de origen animal?

 

A los compuestos que permanecen en el organismo animal como consecuencia de un tratamiento, incluyendo el principio activo original y/o los productos de biotransformación (metabolitos). La presencia de estos residuos, en mayor o menor proporción, está relacionada con: la naturaleza del producto, la dosis utilizada, la forma de aplicación y el tiempo transcurrido desde su aplicación hasta la faena (en el caso de la carne y las vísceras) o hasta la recolección del producto (cuando se trata de leche y huevos).

 

Cuando el avance de los conocimientos determina que existen riesgos por el consumo de residuos en los alimentos de origen animal, el problema consiste en determinar ese riesgo y evaluarlo a fin de darle a los residuos su verdadero significado toxicológico. Para esta evaluación se toman en cuenta los siguientes parámetros:

- En un aspecto general, por estudios de toxicidad llevados a cabo en animales de laboratorio y especialmente por los estudios a largo plazo por ingestión regular del producto, se puede definir un Nivel Sin Efectos Adversos Observables (NOEL), que es la dosis más alta que no produce efectos adversos observables en la especie más sensible estudiada.

- Otro concepto es la Ingestión Diaria Admisible (ADI), que es la cantidad diaria de un determinado residuo que puede ingerir el hombre durante su vida sin riesgo para su salud. Se calcula dividiendo el NOEL por un Factor de Seguridad (FS), que se fija arbitrariamente, teniendo en cuenta el grado de certeza con que los resultados toxicológicos pueden extrapolarse a los humanos.

 

Teniendo en cuenta los dos parámetros anteriormente mencionados se define un Límite Máximo de Residuos (MRL), que es la concentración máxima de un residuo aceptable en un alimento y se calcula tomando la IDA, multiplicándola por un peso persona promedio de 60 kg y dividiendo esa cifra por la ingesta media diaria del alimento considerado. También se puede fijar de acuerdo a las Buenas Prácticas en el uso de drogas veterinarias, a la MIC para antibióticos y a los métodos analíticos disponibles.

 

Cuando se establece un MRL para una sustancia, se especifica en qué tejido deben cuantificarse los residuos y cuáles son los compuestos que deben analizarse. Se define como tejido/s marcador/es (músculo, hígado, riñón, grasa) a aquel para el cual se fija el MRL y que debe ser analizado a los fines de control de residuos. Frecuentemente es el tejido en donde los metabolitos permanecen un tiempo prolongado. Se define como metabolito/s marcador/es a aquel metabolito que es representativo del riesgo toxicológico, del conjunto de los metabolitos procedentes de la droga madre, en el tejido marcador, leche o huevos.

 

Análisis de Riesgo en el uso de drogas veterinarias

 

En el caso del uso de medicamentos veterinarios en la producción de alimentos, el Análisis del Riesgo (Risk Analysis) debe llevar a estimar la relación riesgo/beneficio del uso de dichas sustancias para la salud del consumidor. El Análisis del Riesgo comprende tres componentes:

- Evaluación del Riesgo (Risk Assessment).

- Gerenciamiento del Riesgo (Risk Management).

- Comunicación del Riesgo (Risk Communication).

 

Estas etapas son llevadas a cabo por el JECFA para medicamentos veterinarios (ADI, MRLs, tejido y metabolito marcador, evaluación de métodos de control), el Codex Alimentarius (CCRVDF), que legisla basándose en las recomendaciones del JECFA, los estados miembros de la FAO-OMS y se incluye la participación del JMPR en las drogas utilizadas como plaguicidas y medicamentos veterinarios. A las autoridades sanitarias de cada país corresponde la determinación de los llamados tiempos de espera o retirada, que es el tiempo de espera necesario luego de la aplicación del producto, para que los residuos en los tejidos comestibles estén por debajo de los límites máximos.

 

¿Qué es el JECFA para medicamentos veterinarios?

 

El JECFA (FAO/WHO Expert Commitee in Food Aditives, Comité de Expertos en Aditivos Alimentarios de la FAO/OMS) fue creado en 1956 por recomendación de la FAO y la OMS para la evaluación del riesgo del uso de sustancias químicas en la alimentación (aditivos alimentarios, contaminantes, residuos de drogas veterinarias). En 1963 se crea el JMPR (Joint FAO/WHO Expert Committe in Pesticide Residues, Comité de Expertos en Residuos de Pesticidas de la FAO/OMS). En 1984, por recomendación del Codex, se crea el JECFA para medicamentos veterinarios, cuyas tareas serían:

- Evaluar o reevaluar la inocuidad de residuos de drogas veterinarias

- Establecer y elaborar principios para evaluar la inocuidad de los residuos de drogas veterinarias en alimentos y determinar los niveles aceptables y de seguridad de dichos residuos cuando las drogas son suministradas de acuerdo a las Buenas Prácticas Veterinarias. Esta evaluación implica: establecer niveles de inocuidad (NOEL) e ingestas diarias admisibles (ADI), establecer límites máximos de residuos en alimentos de origen animal (MRLs) y proponer métodos analíticos apropiados para control.

- Determinar si los métodos analíticos son pertinentes para detectar o cuantificar los residuos.

- Asesorar al CCVRDF en los temas solicitados.

 

En 1985 el Codex Alimentarius crea el CCRVDF (Codex Committe on Residues of Veterinary Drugs in Foods, Comité en Residuos de Drogas Veterinarias en Alimentos) por recomendación del JECFA, cuyas tareas serían:

- Determinar las prioridades de drogas veterinarias a evaluar.

- Recomendar los niveles máximos de dichas sustancias.

- Desarrollar códigos de práctica.

- Considerar métodos de muestreo y de análisis para residuos de VD.

- Enviar recomendaciones a las naciones miembros sobre los riesgos para la salud pública y barreras en el comercio internacional, como consecuencia de los residuos de medicamentos veterinarios en alimentos de origen animal.

 

De acuerdo a estos criterios, los roles en las distintas etapas del Análisis de Riesgo parecieran claramente asignados. Al JECFA le correspondería la Evaluación del Riesgo, al Codex y a los estados miembros el Gerenciamiento del Riesgo y a todos ellos la Comunicación del Riesgo. Sin embargo en la práctica se ha revelado la profunda interacción entre el JECFA y el Codex en las dos primeras etapas, incluidos los gobiernos de los estados miembros, debido a su responsabilidad en el control del riesgo.

 

¿Qué hacen el JECFA y el CCRVDF con respecto al Análisis de Riesgo?

 

En 1995 el CCRVDF aprueba la integración de un análisis de riesgo científico a su trabajo y decide elaborar un documento preparado por Francia, con la ayuda de Australia, Canadá, Estados Unidos, Noruega, Nueva Zelanda y Holanda. Luego de consultas a expertos en gerenciamiento del riesgo y riesgo de la comunicación y a los gobiernos de estados miembros, la versión final se aprueba en el 2001: Principios y Metodologías del Análisis de Riesgo de los Residuos de Drogas Veterinarias en Alimentos. El Anexo I de dicho documento requiere al JECFA precisiones acerca de cómo realiza sus evaluaciones de riesgo para determinar los MRLs. En febrero del 2002, el JECFA en residuos de medicamentos veterinarios evaluó dicho anexo y puso en marcha un procedimiento para que la Secretaría del JECFA, con la asistencia de los expertos de FAO y OMS, prepare un documento de respuesta a dicho anexo; éste será evaluado en la próxima reunión del JECFA en febrero del 2003.

 

En base a las consideraciones de la Conferencia sobre Comercio Internacional, llevada a cabo en octubre de 1999 en Australia, que reconoce la importancia de las evaluaciones llevadas a cabo por el JECFA para el establecimiento de estándares que rigen el comercio dentro de la OMC, FAO y OMS han iniciado un proyecto para actualizar los Principios y Métodos para la Evaluación del Riesgo de Contaminantes Químicos en Alimentos, cuyos objetivos son:

- Asegurar la continuación de la transparencia de las evaluaciones.

- Revisar los principios y procedimientos utilizados por el JECFA y el JMPR y reafirmar aquellos válidos.

- Incorporar nuevos instrumentos de evaluación de acuerdo a los nuevos conocimientos científicos.

- Armonizar en la medida de lo posible los procedimientos para la evaluación del riesgo de las distintas clases de sustancias químicas y entre los distintos comités evaluadores.

Este Proyecto será un instrumento para definir la futura política de evaluación del riesgo para contaminantes químicos en alimentos.

 

Evaluación del Riesgo para drogas veterinarias

 

La primera etapa del Análisis de Riesgo, que consiste en la Evaluación del Riesgo (Risk Assessment), es la tarea específica del JECFA para Drogas Veterinarias. Su objetivo es evaluar la probabilidad y severidad de los efectos adversos conocidos y potenciales sobre la salud humana, que pueden resultar de la exposición a los residuos de drogas veterinarias presentes en los alimentos de origen animal. Incluye cuatro pasos:

1- Identificación del Peligro (Hazard Identification).

2- Caracterización del Peligro (Hazard Characterization).

3- Evaluación de la Exposición (Exposure Assessment).

4- Caracterización del Riesgo (Risk Characterization).

 

Los criterios de evaluación del riesgo generales que son utilizados y las principales incertidumbres inherentes a las evaluaciones de inocuidad se comentan en los siguientes párrafos para cada uno de los cuatro pasos.

 

Identificación del Peligro (Hazard Identification)

 

Objetivo: identificación de los residuos potencialmente peligrosos presentes en el alimento.

 

a) Cuando el riesgo de consumo está relacionado a los efectos toxicológicos son necesarios estudios de los cambios metabólicos, utilizando la droga marcada radioactivamente, que deben proveer información sobre residuos totales (libres y ligados), principales metabolitos y su relación con respecto a los residuos totales para identificar metabolito marcador y tejido marcador. Por razones técnicas y económicas la identificación se limita a los principales residuos de importancia toxicológica.

b) Cuando el riesgo de consumo de una sustancia está relacionado con efectos adversos de tipo farmacológico, microbiológico o alergénico, entonces el MRL se establece sobre la base de estos efectos.

 

Los MRLs se van a expresar en equivalentes de la sustancia estudiada por razones prácticas, pero para el gerenciamiento del riesgo, el peligro son los residuos totales de la sustancia.

 

El perfil metabólico en la especie de laboratorio utilizada para estudios toxicológicos debe ser similar al de la especie animal productora de alimentos tratada con el fármaco, para poder extrapolar los resultados del animal de laboratorio a los humanos, aplicando los factores de seguridad correspondientes.

 

Caracterización del Peligro (Hazard Characterization)

 

Objetivo: evaluar cuantitativamente o cualitativamente la naturaleza de los efectos adversos asociados con residuos de medicamentos veterinarios en alimentos: determinación del NOEL y del ADI correspondientes. Estos son determinados por estudios toxicológicos en animales con metabolismos análogos y/o estudios in vitro para información complementaria (no reemplazan los estudios con animales). Se asume que los humanos son al menos tan sensibles como la especie animal más sensible. Los datos de estudios realizados en humanos con drogas que también se utilizan en medicina veterinaria, proveen información sobre efectos farmacológicos y eventualmente sobre efectos adversos (por ejemplo, efectos alérgicos en humanos por residuos de penicilina).

JECFA utiliza para las evaluaciones una serie de tests toxicológicos: toxicidad aguda, subaguda y crónica, efectos tóxicos sobre la reproducción, efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos e inmunotóxicos en estudios a mediano y largo plazo, efectos farmacológicos o microbiológicos para algunas sustancias.

 

Los estudios son restringidos a la molécula madre, por lo tanto se asume que los responsables de los efectos tóxicos son la molécula madre y sus metabolitos, que tendrían la misma toxicidad que aquélla. Se determina la relación dosis-respuesta (efectos adversos observados). Hasta el presente no se han usado modelos matemáticos.

La ADI para humanos resulta de aplicar al NOEL, un factor de seguridad para compensar la extrapolación. Este factor es normalmente 100, compuesto de dos factores de 10. El primer factor 10 se establece para:

- Compensar la inexactitud que proviene de utilizar un número restringido de animales.

- Presuponer que los humanos pueden ser más sensibles a los efectos tóxicos que el animal más sensible (concepto que no está apoyado en ninguna base científica).

(No se usa si el NOEL se establece sobre la base de efectos no deseables en humanos).

El segundo factor se establece para:

- Compensar la variabilidad genética de los consumidores de los residuos, que es mucho mayor que la de los animales de laboratorio utilizados en las experiencias (particularmente lo son algunas subpoblaciones, como niños, ancianos, mujeres embarazadas y enfermos).

- Este factor de seguridad puede ser incrementado (1000, 2000, etc.) de acuerdo a:

- La severidad de los efectos tóxicos observados.

- Las incertidumbres en los estudios toxicológicos.

 

En el caso de un ADI basado en efectos microbiológicos se utilizan factores de seguridad entre 1 y 10. A veces no se establecen porque el compuesto es producido de manera endógena por los animales o humanos.

 

Evaluación de la Exposición (Exposure Assessment)

 

Objetivo: estimar la exposición del consumidor basándose en el consumo diario estimado de alimentos de origen animal, combinado con la cantidad de residuos de drogas veterinarias en esos alimentos. Para simplificar, se reduce el riesgo sobrestimando la exposición, estandarizando el consumo del alimento y estableciendo tiempos de espera suficientemente protectores (responsabilidad de las autoridades sanitarias de los gobiernos). La exposición se sobrestima asumiendo que para una droga veterinaria todos los animales son tratados y todos los tejidos de ese animal contienen residuos de esa droga equivalentes al MRL fijado para la misma. Esto no corresponde a la realidad porque:

- No todos los animales son tratados.

- Los animales sólo vehiculizan residuos de una sustancia o familia de sustancias, no los residuos de todas las sustancias farmacológicamente disponibles.

- El uso de ciertos productos es estacional (antiparasitarios), por lo tanto el consumo no es continuo.

- Hay enfermedades que sólo afectan animales jóvenes, por lo tanto la exposición está muy lejos del tiempo de faena.

 

La estandarización a nivel internacional llevó a adoptar las siguientes ingestas diarias: 300 g de músculo, 100g de hígado, 50 g de riñón, 50 g de grasa, 100 g de huevos, 1.5 l de leche y 20 g de miel. El valor de la ingesta de leche está sobrestimado, pero es para asegurarse que los niños no ingieran residuos por encima del MRL. El JECFA considera que el error resultante representa sólo una parte menor de las incertidumbres inherentes a la evaluación del riesgo y constituye un factor adicional de seguridad para la protección de la salud pública.

 

Caracterización del Riesgo (Risk Characterization)

 

Objetivo: proveer una estimación cualitativa y/o cuantitativa que incluya las incertidumbres de la probabilidad de ocurrencia de efectos adversos conocidos o potenciales basada en la identificación del riesgo, la caracterización del mismo y la evaluación de la exposición: determinación de los MRLs.

 

Se toman en cuenta los siguientes factores:

1- Resultados de los estudios toxicológicos y de metabolismo con la droga radioactiva.

2- Residuos esperados utilizando el compuesto de acuerdo a buenas prácticas veterinarias.

3- Biodisponibilidad de residuos ligados.

4- Identificación de un tejido y compuesto marcador

5- Tiempos de espera adecuados para la disminución del nivel de residuos.

6- Métodos analíticos prácticos disponibles.

 

Los MRLs no son establecidos por modelos matemáticos, sino en base a estudios de metabolismo y datos farmacocinéticos utilizando decisiones pragmáticas, debido a la enorme interacción de la evaluación del riesgo y del gerenciamiento del riesgo (JECFA-CODEX) en este caso. Las principales reglas de decisión son:

- Los MRLs son establecidos para cada uno de los alimentos de origen animal (carne, grasa, leche) de manera que la ingesta teórica máxima diaria sea menor que el ADI.

- Deben existir métodos analíticos de control eficaces para la cuantificación de los residuos en base a los MRLs.

- Elección de molécula madre como compuesto marcador para poder contar con un estándar y un método analítico práctico de control.

- Armonización de los MRLs en los tejidos de distintas especies para no producir esquemas de control muy complicados, si bien los valores en los diferentes tejidos representan la distribución tisular de residuos.

- Cuando un producto se usa como droga veterinaria y como plaguicida, la cantidad de residuos ingerida por el consumo de vegetales tratados se deduce del ADI, para determinar la máxima cantidad de residuos que puede ser ingerida por la vía de los alimentos de origen animal.

- Aunque no es competencia del JECFA establecer tiempos de espera, éstos son tomados en cuenta para establecer MRLs consistentes, porque si un MRL establecido implica tiempos de espera exageradamente prolongados, entonces no se recomiendan MRL (es a veces el caso en leche y huevos).

- Los MRLs pueden ser fijados de acuerdo a:

a) Los estudios toxicológicos (ADI).

b) Los residuos esperados de acuerdo a las buenas prácticas veterinarias.

c) La sensibilidad del método analítico para detectar los residuos.

 

Hay una gran interdependencia entre la evaluación del riesgo y el gerenciamiento del mismo en el establecimiento de MRLs. El JECFA retiene su rol de evaluador de los datos científicos sobre metabolismo y farmacocinética proponiendo MRLs al CCRVDF. Este último debe considerar los MRLs propuestos en los términos del gerenciamiento del riesgo. Los tiempos de espera fijados por parte de las autoridades sanitarias de los países deben garantizar que los valores de residuos se encuentren por debajo de los MRLs fijados.